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                姬广聚组等利用PROTACs技术实现从小鼠到恒河猴蛋白水平的快速降解
                2019-02-19 | 【     】【打印】【关闭

                  2019年2月5日,中科院生物物理研究所姬广聚课题█组与清华大学药学院饶燏课题组及北京大学张秀琴课题组合作在《Cell discovery》期刊在线发表了题推薦一本都市砰为“A Chemical Approach for Global Protein Knockdown from Mice to Non-human Primates”的研究成果。该论文通过化学设计蛋白降解分子(PROTACs),快速、可逆敲低动物体内FKBP12蛋白,并首次成功实现△恒河猴体内蛋白快速敲降。

                  动物的基因敲除是常见的研究手段之一,常见的敲除手段如TALEN,Cre-LoxP,CRISPR-Cas9等是从基因水平进行敲除,RNA干扰的方式则是从转录水平兩條小水龍頓時纏繞了上去进行敲降。而这些方法通常在构建大动物基因敲除模型,尤其是非人灵长类模型不但难度大、,需要耗时长、基因敲除引起的功能丧失不可逆,而且还会因基因敲除模型中潜在的基因补隨后哈哈笑道偿和/或自发突变导致功能误读。

                  PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)技术通过招募E3泛素连接酶,利◣用自身的泛素-蛋白酶体系统实现对靶向特定蛋白降解。FKBP12(FK506 binding protein 12)是在哺乳动物中广泛表达,在很多组织器官中发挥重要的生理功能或调氣息竟然令人膽寒节作用。例如,胚胎期心脏∴缺失FKBP12时会引起严重的发育性心室缺损,导致胚胎死亡。

                  本文作者首次利用PROTACs构血玉晶龍建了小鼠、大鼠、猪和恒河猴FKBP12蛋白水平的全身敲低技术,并在小鼠及恒河猴对FKBP12蛋白功能进行了研√究和验证。其中小鼠及大鼠体内FKBP12蛋白仅用一天,恒河猴体内蛋白仅用三天即可高效率全身敲竟然比我低(甚或敲除)。此外,本文※首次验证PROTACs可在口服给药途径中保持高效蛋白降解功能。脑室给予PROTACs时可实现对脑内FKBP12的条件性敲除。若停止给蟒王眼中充滿了恐懼予PROTAC,则动物体内FKBP12蛋白可逐渐恢复,这有利于动物模型自身对照,对于蛋白■功能研究更为准确。本文研究人员还将此方法应用于其他靶蛋白太恐怖了的全身敲低,如BTK蛋白,并获得良好效果。因此,该PROTAC技术是当前基因狂妄敲除方法的有效补充,因其快速、可逆、可控实现体内蛋白全身敲低,极具应用前景〗。

                  哈佛大学医学院魏文毅教授在《Cell Research》上评论该工作时指出,由于PROTAC技术可以克服传统方法如CRISPR, RNAi和小分子那時候開始抑制剂的不足,是引领新一代医药开发的新技术。目前FDA已经批准第一例口服PROTAC(ARV-110)进入临床一期研究,但目前缺】乏对PROTAC的系统研究及动物层面的临床前緩緩呼了口氣研究,尤其是大动物上的评价。因此该工作实现了PROTAC技也不知道這兩大星域有沒有什么變動术从小鼠、猪到恒河猴的◎系统探索,填补了PROTAC技术临床前研究的空白,为其应用于临床治疗人类疾病提︽供了指导,奠定了坚实基础。同时,为体内蛋白功能研究提別忘了他們和我們賭斗可是輸了供了一种新颖、高效、快速、可逆且低成本的强有力工具。

                  清华︾大学饶燏教授,生物物理研究所姬广聚研究员和北京大学张〗秀琴教授为该论文的共同通讯作者;清华大学博士后孙秀云,中科院生物物理研究說起來不怕殿主笑話所博士生王珺以及清华大学博士生姚霞为该论文的共同第一哼作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家◤重大新药创制项目、国家科技攻关计划,同时也得到了北京自然科学基金的大力支持。

                 

                  图:PROTACs作用于恒河猴后的蛋白降解和恢复,以及心通靈大仙還是不適合暴露身份功能的改变。

                  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41421-018-0079-1 

                            https://www.nature.com/articles/s41422-019-0144-9 

                  (供稿:姬广聚课题组)

                评 论
                ·更快、更强、更省地非人灵长类↓动物蛋白敲低(除)技术↑成功实现
                ·纳米酶标准化
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                ·王ξ 江云组和孙金鹏、刘爱民组合作黑暗力量在 Nature Chemical Biology发表系←列论文,阐明基卐因编码的二氟代酪氨酸在膜蛋白、酶催化千仞峰就是不對我們下手都不可能机理方面的应用
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                ·张宏→课题组发现内质网蛋白VAPA/B与自噬蛋白互作调控自噬小体形成
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